題記
對(duì)于替尼類藥物，幾年前就有人說(shuō)“它快結(jié)束了”、“它被玩壞了”，還有許多人對(duì)它的扎堆研發(fā)~即所謂的“科研浪費(fèi)”極為不滿...但事實(shí)是什么情況呢？事實(shí)是，截止今日，上市藥物幾十個(gè)，NDA十幾個(gè)，臨床III期二十幾個(gè)...如此證明，人們對(duì)它還是極為熱衷的。而更加不必多說(shuō)的是，該類藥物的上市，為患者帶來(lái)的不是一點(diǎn)半點(diǎn)的福音，許多藥物顯著地延長(zhǎng)了不同階段不同類型的癌癥患者的生存期，且提高了生活質(zhì)量，其里程碑地位是毋庸質(zhì)疑的。筆者認(rèn)為更為重要的是，替尼類藥物的成功經(jīng)驗(yàn)值得學(xué)習(xí)思考，如能應(yīng)用到其他亟待解決的藥物研發(fā)領(lǐng)域，就更完美了。
^{癌癥發(fā)病率~形勢(shì)依舊嚴(yán)峻}
2018年2月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。據(jù)估計(jì)，2014年全國(guó)惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)380萬(wàn)例(男性211萬(wàn)，女性169萬(wàn))，相當(dāng)于平均每天超過(guò)1萬(wàn)人被確診為癌癥，即每分鐘有7個(gè)人被確診為癌癥。其中，30歲以下人群惡心腫瘤發(fā)病率較低，30歲以后發(fā)病率快速升高，80歲約達(dá)到高峰，之后開(kāi)始下降。按發(fā)病例數(shù)排位，肺癌仍位居全國(guó)發(fā)病首位，每年發(fā)病約78萬(wàn)，其后依次為胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和乳腺癌。肺癌和乳腺癌分別位居男女性發(fā)病的第1位。

圖1  全國(guó)發(fā)病率前5位癌癥

^{“替尼類藥物”~由火熱到成熟}
科研人員在尋找發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的過(guò)程中，從未停歇，各個(gè)國(guó)家與地區(qū)亦根據(jù)自身實(shí)力，發(fā)動(dòng)組織過(guò)多次大規(guī)模的科研投入，如美國(guó)早年的“向癌癥宣戰(zhàn)”以及近年的“抗癌登月計(jì)劃”，等等。癌癥雖未被徹底攻克，但已有多類多種藥物被發(fā)現(xiàn)，且大規(guī)模應(yīng)用于臨床，顯著延長(zhǎng)了患者的生存期，提高了患者的生存質(zhì)量，甚至徹底被“治愈”。在這一過(guò)程中，替尼類藥物功不可沒(méi)。

第一個(gè)上市的替尼類藥物為“伊馬替尼”~“格列衛(wèi)”，臨床用于治療晚期費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞性白血病、晚期或轉(zhuǎn)移胃腸道間質(zhì)細(xì)胞腫瘤、Ph染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病等等...它的上市，開(kāi)啟了替尼類藥物大規(guī)模發(fā)展的浪潮，揭開(kāi)了小分子酪氨酸激酶抑制劑抵抗腫瘤的序幕，絕對(duì)的里程碑式藥物！隨后，吉非替尼、厄洛替尼、達(dá)沙替尼、舒尼替尼等紛紛上市，成為了替尼類藥物品種堅(jiān)實(shí)的基石。且直至今日，伊馬替尼、厄洛替尼、達(dá)沙替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、依魯替尼等，仍是年銷超過(guò)10億美元的品種(伊馬替尼2014年達(dá)到了近50億美元)；而國(guó)產(chǎn)替尼類上市藥物?？颂婺?、阿帕替尼的突飛猛進(jìn)，勢(shì)頭更是令人期待。
^{替尼類上市藥物信息列表}
通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)查詢，已上市藥物名稱中帶有“替尼”(tinib)的藥物，共31個(gè)；上市時(shí)間從2001年，一直延續(xù)至今；適應(yīng)癥主要集中于腫瘤，其次還涉及皮膚病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。话悬c(diǎn)幾乎均為熱門在研靶點(diǎn)；研發(fā)公司亦集中于大型制藥公司。詳情見(jiàn)表1。

^{替尼類藥物涉及的靶點(diǎn)通路列表}
靶點(diǎn)研究，一直都是藥物研發(fā)的重中之重，替尼類藥物的重要靶點(diǎn)及通路，系統(tǒng)而繁雜，故針對(duì)已上市藥物所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)，搜索其相關(guān)信息，見(jiàn)表2。

^{替尼類上市藥物結(jié)構(gòu)匯總}
已上市的31個(gè)替尼類藥物，從2001年的甲磺酸伊馬替尼，到2018年的Fostamatinib disodium hexahydrate，全部為小分子化學(xué)藥物，非常值得系統(tǒng)瀏覽-推敲，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

圖2  2000年~至今，上市的替尼類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

^感受
首先，總結(jié)上述信息主要為自我學(xué)習(xí)。其次，說(shuō)說(shuō)感受吧...真心感謝替尼類藥物！筆者身邊一位親人曾患有非小細(xì)胞肺癌，發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，大約是在2012年，化療后開(kāi)始持續(xù)使用吉非替尼，連續(xù)使用了多年，效果真的不錯(cuò)，雖然讓人遺憾的是最終還是產(chǎn)生了耐藥性，病情進(jìn)一步發(fā)展，于今年3月去世。但不可否認(rèn)的是，通過(guò)使用吉非替尼，大大延長(zhǎng)了其生存時(shí)間，讓子女可以在有限的時(shí)間內(nèi)，盡可能的盡到“孝道”，客觀講，還是比較欣慰的。不過(guò)，抗癌的時(shí)間軸，還是需要我們多加努力使其縮短，畢竟人生是有限的，癌癥只有早日被攻克或?qū)⑵鋸氐鬃優(yōu)槁圆?，才能盡可能挽留我們這一生最重要且任何事物都無(wú)可替代的“情”。

文章來(lái)源：藥渡網(wǎng)